Contoh Soal PPDS Kulit: Mengenal Sel Kunci pada Stevens-Johnson Syndrome dan Toxic Epidermal Necrolysis

Sel yang berperan utama dalam terjadinya reaksi obat berat seperti Stevens-Johnson Syndrome (SJS) dan Toxic Epidermal Necrolysis (TEN) adalah:

A. Limfosit B

B. Sel T CD8+

C. Antigen Presenting Cells (APC)

D. Sel T CD4+

E. Resident Memory T Cells (TRM)

Kunci Jawaban: B. Sel T CD8+

Pembahasan Mendalam:

Pendahuluan: Sekilas tentang Stevens-Johnson Syndrome (SJS) dan Toxic Epidermal Necrolysis (TEN)

Stevens-Johnson Syndrome (SJS) dan Toxic Epidermal Necrolysis (TEN) merupakan spektrum reaksi mukokutan yang parah dan jarang terjadi, yang sebagian besar dipicu oleh obat-obatan dan ditandai dengan morbiditas dan mortalitas yang signifikan 1. Kondisi ini bermanifestasi sebagai pengelupasan kulit yang luas, membedakannya dari erupsi kulit generalisata lainnya 1. 

Tingkat keparahan penyakit ini bervariasi, dengan SJS melibatkan kurang dari 10% luas permukaan tubuh (BSA), TEN lebih dari 30%, dan area overlap antara 10% dan 30% 2. Lebih dari 80% kasus SJS/TEN disebabkan oleh obat-obatan 2. 

Patogenesis utama dari SJS/TEN melibatkan apoptosis keratinosit yang dimediasi oleh sistem imun 3. Mengingat prevalensi dan potensi fatalitasnya, pemahaman mendalam mengenai mekanisme imunologi yang mendasari kondisi ini sangat krusial bagi para dokter umum. 

Sel T CD8+ sebagai Aktor Utama:

Konsensus ilmiah yang berkembang menunjukkan bahwa SJS/TEN merupakan gangguan hipersensitivitas tipe IV yang diperantarai oleh sel T, dengan limfosit T CD8+ memainkan peran yang dominan 6. 

Studi-studi terbaru menekankan peran respons sel T yang spesifik terhadap obat dalam patogenesis penyakit ini 1. Limfosit T CD8+ sitotoksik yang spesifik terhadap obat telah teridentifikasi sebagai pemain kunci dalam mekanisme terjadinya SJS/TEN 7. 

Sel-sel ini ditemukan dalam cairan blister dan secara langsung menginduksi apoptosis keratinosit, sel-sel utama penyusun epidermis 7. Aktivasi sel T ini dipicu oleh peptida yang berasal dari obat atau metabolitnya yang dipresentasikan oleh molekul MHC kelas I 16. 

Selain itu, granulysin, sebuah protein sitotoksik yang dilepaskan oleh sel T sitotoksik dan sel NK (Natural Killer), sangat terlibat dalam kematian keratinosit dan kadarnya berkorelasi dengan tingkat keparahan penyakit 3. Jalur perforin/granzyme B dan Fas-Fas ligand juga berkontribusi signifikan terhadap proses apoptosis ini 7. 

Keberadaan sel T CD8+ di lokasi kerusakan kulit dan spesifisitasnya terhadap antigen obat menunjukkan adanya respons imun adaptif yang menargetkan keratinosit yang telah termodifikasi oleh obat. Keterlibatan berbagai mediator sitotoksik mengindikasikan mekanisme eliminasi sel target yang kuat dan terarah.

Mekanisme Kerusakan oleh Sel T CD8+:

Mekanisme kerusakan pada SJS/TEN diawali ketika antigen atau metabolit obat berinteraksi atau berikatan dengan molekul MHC kelas I pada permukaan keratinosit, membentuk senyawa imunogenik yang dikenali oleh sel T CD8+ 6. 

Interaksi ini mengaktifkan sel T CD8+, yang kemudian melepaskan granula sitotoksik yang mengandung perforin dan granzyme B 7. 

Perforin membentuk pori-pori pada membran keratinosit, memungkinkan granzyme B untuk masuk dan mengaktifkan jalur apoptosis intraseluler. Selain itu, sel T CD8+ juga dapat mengekspresikan Fas ligand (FasL) yang berikatan dengan reseptor Fas pada keratinosit, memicu apoptosis melalui jalur Fas/FasL 4. 

Tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), sitokin lain yang dilepaskan oleh sel T CD8+, juga berperan dalam menginduksi apoptosis keratinosit 4. Granulysin, yang kadarnya sangat tinggi pada pasien SJS/TEN, memiliki efek sitotoksik langsung terhadap keratinosit 3. 

Keterlibatan molekul MHC kelas I sangat penting karena molekul ini mempresentasikan antigen intraseluler kepada sel T CD8+. Ini menunjukkan bahwa obat atau metabolitnya berasosiasi dengan komponen intraseluler keratinosit, yang kemudian dikenali dan dihancurkan oleh sel T CD8+. Konvergensi berbagai jalur apoptosis yang dipicu oleh sel T CD8+ ini menjelaskan kerusakan keratinosit yang cepat dan luas pada SJS/TEN.

Mengapa Pilihan Lain Kurang Tepat:

Meskipun sel imun lain mungkin terlibat dalam patogenesis SJS/TEN, mereka tidak dianggap sebagai pemain utama dalam menginisiasi kerusakan keratinosit secara langsung. Limfosit B, yang berperan utama dalam produksi antibodi, tidak secara langsung terlibat dalam apoptosis keratinosit pada SJS/TEN 1. 

Antigen Presenting Cells (APC), seperti makrofag dan sel dendritik, memang penting dalam mempresentasikan antigen obat kepada sel T dan menginisiasi respons imun 6. Namun, APC tidak secara langsung menyebabkan kematian keratinosit. Sel T CD4+ memiliki berbagai peran dalam respons imun, termasuk membantu sel T CD8+ dan melepaskan sitokin 3. 

Beberapa penelitian menunjukkan bahwa sel T CD4+ juga dapat mensekresikan granulysin 3, tetapi peran dominan dalam sitotoksisitas tetap dipegang oleh sel T CD8+.

Resident Memory T Cells (TRM) di kulit dapat diaktifkan dengan cepat saat terpapar kembali dengan antigen dan mungkin berkontribusi pada patogenesis, terutama pada reaksi yang terjadi lebih cepat atau saat paparan ulang 10. Meskipun demikian, patogenesis luas SJS/TEN melibatkan aktivasi dan rekrutmen sel T CD8+ sirkulasi secara signifikan 10.

Referensi:

1. Recent progress in Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis: diagnostic criteria, pathogenesis and treatment - PubMed, accessed March 23, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39141587/
2. Stevens-Johnson Syndrome - PubMed, accessed March 23, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29083827/
3. Stevens–Johnson Syndrome (SJS) and Toxic Epidermal Necrolysis (TEN): Immunologic Reactions - PMC - PubMed Central, accessed March 23, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7122590/
4. A Compilation of Drug Etiologies of Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis - PMC, accessed March 23, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10718167/
5. The Role of IL-13, IL-15 and Granulysin in the Pathogenesis of Stevens-Johnson Syndrome/Toxic Epidermal Necrolysis - PMC, accessed March 23, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7876748/
6. Stevens–Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis: A Review of Diagnosis and Management - PMC - PubMed Central, accessed March 23, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8472007/
7. Stevens-Johnson Syndrome - StatPearls - NCBI Bookshelf, accessed March 23, 2025, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459323/
8. A Review of the Pathogenesis of Toxic Epidermal Necrolysis - PubMed, accessed March 23, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28133001/
9. Comprehensive assessment of T cell receptor β repertoire in Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis patients using high-throughput sequencing - PubMed, accessed March 23, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30623817/
10. Update on Stevens–Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis: Diagnosis and Management - PMC, accessed March 23, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11511757/
11. Stevens–Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: Updates in pathophysiology and management - PMC - PubMed Central, accessed March 23, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11441865/
12. Neutrophils initiate and exacerbate Stevens–Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis - PMC, accessed March 23, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9392155/
13. A Review of the Systemic Treatment of Stevens–Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis - PMC - PubMed Central, accessed March 23, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9495335/
14. Photodistributed toxic epidermal necrolysis in association with lamotrigine and tanning bed exposure - PMC, accessed March 23, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8263525/
15. Diagnosis and management of Stevens-Johnson syndrome/toxic ..., accessed March 23, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33341195/
16. Toxic epidermal necrolysis: Part I. Introduction, history, classification ..., accessed March 23, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23866878/
17. Toxic epidermal necrolysis - PubMed, accessed March 23, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17224365/
18. The Roles of Immunoregulatory Networks in Severe Drug Hypersensitivity - PubMed Central, accessed March 23, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7953830/
19. Characterization of Drug-Specific CD4+ T-Cells Reveals Possible Roles of HLA Class II in the Pathogenesis of Carbamazepine Hypersensitivity Reactions, accessed March 23, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10189794/
20. Systemic and skin-limited delayed-type drug hypersensitivity reactions associate with distinct resident and recruited T cell subsets - PubMed Central, accessed March 23, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11364394/
21. Pathogenic role of tissue-resident memory T cells in autoimmune diseases - PubMed, accessed March 23, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30005862/
22. Evolving models of the immunopathogenesis of T-cell mediated drug allergy: the role of host, pathogens, and drug response - PubMed Central, accessed March 23, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4577472/